亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷引发的家族性癫痫性脑病

椟里之珠（Pearls）：

1、亚乙基四氢皮质醇还原底物（MTHFR）弱点是高血压性性疾病的罕只见病因；

2、推断出血浆同标准型胱氨酸（homocysteine）素质增大减小临床MTHFR弱点的有可能性；

3、针对MTHFR弱点的性状检测有助于本癫痫与其它同标准型胱氨酸再次乙基化弱点另有统性性疾病的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

完全一致的MTHFR性状标准型避免的临床表标准型和预后并非完全一致。

亚乙基四氢皮质醇还原底物（MTHFR）弱点是一种罕只见的常以突变隐性遗传病，包含在同标准型胱氨酸再次乙基化另有统性性疾病一般性。MTHFR不可逆地催化5,10-亚乙基四氢皮质醇转化成5-亚乙基四氢皮质醇。

MTHFR性状变异和同标准型胱氨酸增大除了与易栓癫痫另有统性以外，有少数MTHFR性状变异病人还被推断出描述（为其他以外观上），大多发挥为脑部弱点。这些弱点除此以外受精延迟、高血压心脏病、变性神经元功能性退化、里枢性呼吸衰竭，再度避免昏迷。这一底物弱点避免高血压遭遇机制尚不清楚。

比利时汉学家Francesco Salvatore等在全面性的Neurology谓之志Pearls ＆ Oy-sters栏目上刊文了一个家另有，包含3名病人（2名亲兄妹和1名姨表亲），病因为总体不等的脑部癫痫状，水平起因于MTHFR弱点。

推断出血、尿同标准型胱氨酸素质增大未确定了初步临床，并经由对其里2名病人变性状测序再度肺炎。尽管病人具有完全一致的MTHFR遗传，但是其临床以外观上和高血压性性疾病起病岁数关联很大。

病例的资讯（家另有布只见布1）：

三名病人父母大多非近亲纳妾，早产及产期无极其以血案。P1母亲和P2、P3的母亲为同卵**。三名病人大多在出生后以前即用到吸吮潘顿、脊柱弹性低、小背、胃痛等病因。

P2岁数很短，1月初龄时因产妇高血压首次就诊，稍迟十分困难为难治性全面性高血压。脑MRI推测大脑萎缩合并侧脑室及脑膜下腔里度扩展到、额底部脑沟回极其以。其脑部功能性不断恶化，逐渐十分困难至胃痛和昏睡，再度因呼吸衰竭在7月初龄死亡。

P1和P3分别在18月初龄和10月初龄因产妇高血压就诊。EEG推测同时典标准型水平失律，以外观上为无序的连续较高幅慢波，随机用到非同步多两口性栉尖波。有可能因反复受到细菌感染，P1对ACTH疗法中间体差；加到丙戊酸和哈恩吲哚疗法2月初后心脏病部分压制；随后因心脏病频率再次度减小加到托吡酯疗法。

P3亦有反复细菌感染，初始疗法为氨己烯酸，不久分别加到丙戊酸和托吡酯。托吡酯对两个病人大多必要。P1和P3分别已服用托吡酯36月初和18月初，大多无再次用到高血压心脏病。

P1和P3发挥出有所不同总体的受精延迟。P1虽然有脊柱弹性减小，但也可在5岁龄时独自在行走；病人具有社交能力、情绪友善，但必须说话。P3在1岁龄用到重度尊严文学运动受精归咎于，重度脊柱弹性低下，发挥为完全背后仰，必须依然对角或站姿。2岁龄时因为急性呼吸抑制在行气管切开术疗法。

P1和P3的脑MRI大多推测结节病大脑皮质高表面积、幕上和脑膜下腔扩展到、大脑和脑干受精不全、以及大脑皮质菲薄。P1可只见左侧脑膜囊肿和2个缺血两口；P3可只见颞区和额区显着大脑萎缩（布2）。家族其它团体无高血压、卒里或智能障碍性性疾病通史。

再生核对推测P1和P3血浆同标准型胱氨酸素质增大（大多值180.85 μMol/L），甲锂氨酸素质减小，尿乙基苯基排泄无减小；血浆和尿乳酸素质减小，维他命B12和皮质醇素质、C3酯酰肉碱和血小板平大多体积还维持在正常以素质。

鉴于患儿血浆和尿同标准型胱氨酸素质高、甲锂氨酸浓度低，且无血小板增大和乙基苯基极其以，笔者认为MTHFR弱点的有可能性较大，而非β-胱锂醚合成底物弱点这一最常以只见的高胱氨酸癫痫性疾病（该癫痫甲锂氨酸素质增大）。

MTHFR性状测序推测P1和P3大多有完全一致的两个谓之合突变：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述突变分别位于第4号和第6号碱基（布1）。在重标准型MTHFR弱点病人里大多已有上述突变纯合子的刊文。

P1和P3的母亲（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)谓之合突变的病毒细菌感染；两患儿的母亲（推断彼此无亲缘关另有）是c.547C＞T(p.R183X) 谓之合突变的病毒细菌感染。

此以外，P1和P3大多因母另有遗传，成为常以只见模板核苷酸c.667C＞T（p.A222V）的谓之合而为一，该模板核苷酸是血管性性疾病的后果因素。P2水平起因于MTHFR弱点，因其患有高血压性性疾病，且有甲锂氨酸素质减小和同标准型胱氨酸尿癫痫。对P2和P3的弟妹、舅舅和以外祖母变性状分析方法（布1），推断出除以外祖父以外大多为该癫痫的病毒细菌感染。

通过再生核对进在行临床后，P1和P3即开始运用于亚皮质醇（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）疗法。6月初后可只见血浆同标准型胱氨酸素质轻度下降，18月初后下降至基线素质。疗法期间可只见脊柱弹性轻度改善。

布2：（A）P1：左外边缺血两口附近大脑皮质破洞、表面积减小（对角所指）；脑室（特别是左侧）扩展到。（B）P1：左外边和扣带回缺血两口（弯对角）附近大脑皮质破洞、表面积减小（茶色对角），并延伸至右侧（茶色对角），有可能避免大多匀分布跨大脑皮质的继发性轴索变性。（C）P3：颞叶和外边的脑容积提高（对角所在位置），可只见与髓鞘转变成延迟另有统性的结节病大脑皮质表面积增高。（D）P1：脑桥（对角所在位置）和大脑纤叛变方微细的受精不全；脑大脑皮质破洞亦可只见（弯对角所在位置）。（E）P3：脑桥部因受精不良避免的背脚缩减（对角所在位置）；大脑皮质破洞亦可只见；窦汇周围硬脑膜腔出血可只见（弯对角所在位置）；注意含人体内血液遭受的周边硬脑膜增强信号。

讨论：

MTHFR弱点是最常以只见的皮质醇降解另有统性先天性变异。除降解另有统性的变动以外，本癫痫还与范围很广的一另有列临床癫痫状另有统性：尊严文学运动受精归咎于、高血压、变性神经元退在行性病变、脊髓病、尊严性性疾病、肺部血案（老年病人）等。

再生核对推断出血浆同标准型胱氨酸增大、甲锂氨酸减小、无巨血小板贫血和乙基苯基尿癫痫。疗法目的在于减小血同标准型胱氨酸素质；疗法药物除此以外口服甜菜碱、甲锂氨酸、皮质醇、维他命B12和5-乙基四氢皮质醇等亲和同标准型胱氨酸乙基化更进一步的药物，可减小甲锂氨酸素质。

在P1和P3里，适用亚皮质醇和甜菜碱疗法虽然在临床临床清楚后立即开始，但是只有轻微缺点。对疗法中间体较差的缘故有可能是疗法开始时间较迟，且病人有2个水平有害的突变（并有p.A222V模板核苷酸），避免MTHFR底物活性减小。另以外有刊文在2个重度MTHFR弱点另有统性里适用甜菜碱和皮质醇疗法无效。

在MTHFR弱点病人里用到的高血压性性疾病已被归咎于同标准型胱氨酸介导的降解病，可拮抗GABA受体，并在里枢另有统激活谷氨酸另有统性（致癌性）兴奋性更进一步。原本差不多一例多药耐药性高血压另有统性被刊文。

本另有统性里，对P1和P3运用于托吡酯可必要地压制高血压心脏病，有可能是由于托吡酯能里和高同标准型胱氨酸血癫痫避免的多种脑部致癌性效应。虽然针对MTHFR弱点病人遭遇产妇高血压癫痫的抗病毒疗法已建立，但是根据本例里2名病人的经验，笔者仍建议适用托吡酯疗法。

MTHFR弱点病人无显著特异性脑部影像学发挥，可有结节病大脑萎缩、大脑和脑干受精不良和脱髓鞘改变。本例里3名病人大多有相似的发挥（虽然总体不一）。脑体积提高和受精不良在P2和P3里更为显着（布2）。此以外，P1还有2个心肌梗死病两口，分别位于左外边和颞叶，上会未激活的MTHFR遗传在避免血栓性血案里的关键性性。

虽然本例里3名病人特别是在完全一致的MTHFR遗传，相似的性状背景，但是其病因的严重总体变异很大。P2和P3特别是在更为重的表标准型。高血压性性疾病遭遇较早有可能与较差的预后另有统性。环境因素如缺乏膳食补充剂、细菌感染、在更进一步适用笑气、以及长期运用于抗痫药物有可能加重患病。

全面性证词推测同标准型胱氨酸锂内酯在体内有神经元致癌性，该微粒是一种特异性同标准型胱氨酸举例的降解转化。博来霉素水解底物和对氧磷底物1与同标准型胱氨酸锂内酯分解降解另有统性，有可能增强其神经元致癌性。有所不同的同标准型胱氨酸举例神经元致癌性微粒，其分解降解有可能避免病人用到有所不同总体的脑部发挥。尽管如此，上位性状的关联有可能也与有所不同表标准型另有统性。

重度MTHFR弱点的神经元致癌性有可能是多因素避免的，有所不同一些都和的变量，如可减小同标准型胱氨酸素质的环境因素、在再次乙基化通路有所不同环节遭遇的底物活性下降、同标准型胱氨酸转化的关联性分解降解、固有的神经元元兴奋性、以及里枢脑部有所不同的岁数依赖性损害等。

因此，高同标准型胱氨酸血癫痫减小里枢脑部对其他损害因素的敏感性，有可能是产妇高血压癫痫的诱发因素而非主要缘故。在产妇高血压癫痫里，MTHFR弱点是一个关键性的鉴别临床。对本癫痫的较慢临床和特异性干预采取措施有可能对病人预后有更为佳的依赖性。

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编辑： neuro212